Peneliti menemukan potensi obat epilepsi menggunakan ikan zebra
Antihistamin yang digunakan untuk mengobati gatal-gatal mungkin menjadi kunci untuk mencegah kejang pada anak-anak dengan bentuk epilepsi yang jarang namun serius yang dikenal sebagai sindrom Dravet.
Penemuan ini diperoleh dengan menguji ratusan obat yang disetujui pemerintah pada hewan dengan mutasi genetik yang sama dengan anak-anak yang mengidap penyakit tersebut. Namun alih-alih menggunakan hewan pengerat—model hewan yang umum untuk skrining obat—para peneliti menggunakan subjek yang tidak biasa dalam eksperimen mereka: ikan zebra.
Menurut para peneliti, antihistamin yang dikenal sebagai clemizole mungkin merupakan pendekatan lini pertama untuk mengurangi efek sindrom Dravet – suatu kondisi dengan pilihan pengobatan yang sangat terbatas.
“Sindrom Dravet adalah bentuk bencana epilepsi pada masa kanak-kanak, dan sering kali menyebabkan gejala parah dan kematian,” kata Scott Baraban, profesor bedah saraf di Universitas California, San Francisco dan William K. Bowes Jr. , kepada FoxNews.com. “Dalam tahun pertama kehidupannya, anak-anak akan mulai mengalami kejang dan mengalami beberapa ratus kejang dalam sehari. Mereka akan mengalami keterlambatan bicara, masalah kognitif, ataksia, yang sulit untuk ditanggung… Dan meskipun ada obat-obatan yang diberikan untuk mengurangi efeknya, tidak banyak pilihan pengobatan untuk anak-anak ini.”
Baraban pertama kali melontarkan ide menggunakan ikan zebra yang kecil dan tembus cahaya untuk menguji obat epilepsi pada tahun 2005, karena genom ikan zebra 80 persen identik dengan genom manusia. Untuk lebih memahami efek obat tertentu, para peneliti menempatkan larva ikan zebra – tidak lebih panjang dari bulu mata manusia – dalam wadah petri yang berisi obat tersebut. Karena larva membutuhkan air untuk bernapas, obat tersebut segera masuk ke sistem tubuh mereka melalui bak mandi, sehingga peneliti dapat dengan cepat melihat bagaimana reaksi ikan.
“Fakta bahwa ikan dapat ditembus obat – itulah keuntungan besar dalam skrining obat,” kata Baraban. “Sebagian besar obat diuji menggunakan kultur berbasis sel, namun ketika obat berpindah ke tahap berikutnya pada model hewan, sering kali obat tersebut bersifat toksik. Oleh karena itu, keuntungan dari ikan zebra adalah kami dapat menguji efektivitas dan toksisitas obat pada saat yang bersamaan.”
Baraban memutuskan untuk menggunakan metode skrining obat ini untuk sindrom Dravet setelah menemukan seekor ikan zebra dengan mutasi pada gen SCN1A, mutasi genetik yang sama yang umumnya dikaitkan dengan gangguan epilepsi. Gen SCN1A mengkode saluran natrium yang diaktifkan tegangan, yang memungkinkan ion bergerak melalui membran neuron dan mengatur cara kerjanya. Pada sindrom Dravet, saluran ini memungkinkan terlalu banyak ion melewati membran saraf, menyebabkan neuron bekerja secara berlebihan.
Ikan zebra dengan mutasi gen SCN1A menunjukkan pola perkembangan yang sama dengan anak-anak yang mengalami mutasi tersebut, yaitu bergerak dengan pola yang tidak menentu setiap kali mengalami kejang. Sama seperti anak-anak dengan sindrom Dravet yang mulai mengalami kejang satu tahun setelah lahir, ikan juga mulai mengalami kejang tiga hari setelah pembuahan. Meskipun ikan-ikan tersebut biasanya mati setelah 10 hingga 12 hari, Baraban mengatakan mereka sangat mudah berkembang biak, sehingga menghasilkan kelompok yang sangat besar untuk diuji.
“Satu pasang telur akan menghasilkan 100 pasang telur, sehingga seperempat keturunannya akan mengalami mutasi yang kita inginkan – dan mereka akan mengalami kejang spontan,” kata Baraban. “Kami memutuskan untuk melakukan skrining dengan pendekatan hiper, di mana kami mengambil perpustakaan obat-obatan yang tersedia secara komersial dan menyaringnya untuk melihat apakah obat-obatan tersebut dapat menghentikan serangan pada ikan.”
Tim Baraban menguji 320 senyawa pilihan secara acak di perpustakaan kimia obat yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration. Melalui pengujian tanpa pandang bulu ini, mereka menemukan clemizole antihistamin, yang menghilangkan aktivitas kejang pada ikan dalam waktu 10 menit setelah pemberian.
Alasan efektivitas clemizole masih menjadi misteri, terutama karena antihistamin terkadang dapat memperburuk serangan. Para peneliti bahkan menguji 10 antihistamin lain pada ikan tersebut, namun tidak ada yang berhasil memblokir serangan tersebut. Baraban berteori bahwa mekanisme biologis lain dalam clemizole, selain sifat antihistaminnya, bertanggung jawab atas efek terapeutik.
Karena clemizole telah disetujui oleh FDA, Baraban berharap clemizole dapat segera diuji dalam uji klinis kecil pada orang yang menderita sindrom Dravet dan akan menghasilkan sedikit atau tanpa efek samping. Dia juga cukup yakin bahwa obat tersebut akan efektif pada manusia, karena ikan zebra mutan sangat mirip dengan kondisi manusia.
“Kami menyaring (ikan zebra) dengan obat epilepsi yang telah diberikan kepada anak-anak dengan sindrom Dravet, dan ikan tersebut memperkirakan senyawa yang sama,” kata Baraban. “Jadi obat yang bekerja pada manusia juga bekerja pada ikan, dan obat yang tidak bekerja pada manusia tidak bekerja pada ikan. Oleh karena itu, hal ini menunjukkan bahwa clemizole dapat diterapkan secara langsung.”
Penelitian Baraban tidak hanya memberi inspirasi bagi orang-orang yang menderita sindrom Dravet, namun metode ikan zebra miliknya dapat digunakan untuk menemukan terapi untuk beberapa kondisi lain yang disebabkan oleh mutasi pada satu gen. Dia mengatakan teknik ini menawarkan pendekatan yang lebih disesuaikan untuk skrining obat.
“Tidak ada alasan mengapa Anda tidak bisa membuat model kelainan genetik yang berbeda pada ikan zebra,” kata Baraban. “Jadi bentuk genetik dari Alzheimer, Parkinson, semuanya dapat dimodelkan pada ikan zebra dan digunakan dalam skrining obat. Dan di bidang epilepsi, ini hanyalah salah satu contohnya. Jadi jika anak Anda mengalami mutasi gen, kami dapat membuat ikan dengan mutasi gen spesifik tersebut dan mencari obat yang efektif untuk anak Anda.”
Penelitian ini dipublikasikan secara online di jurnal Komunikasi alam.
