Potensi Penyembuhan Alzheimer? Para ilmuwan menemukan penyebab baru di balik penyakit pengecilan otak

Akumulasi protein tertentu di otak yang menua dapat menjadi penyebab berbagai penyakit neurodegeneratif yang merusak – terutama penyakit Alzheimer.

Tapi itu bukan amiloid – protein yang oleh sebagian besar ahli kesehatan disalahkan sebagai penyebab kondisi pengecilan otak. Ini adalah penyebab yang sepenuhnya baru.

Dalam studi inovatif dari Stanford University School of Medicine, para peneliti merinci pentingnya protein yang disebut C1q, yang sebelumnya dikenal sebagai penggagas respon sistem kekebalan tubuh. Setelah menganalisis jaringan otak dari tikus dari berbagai usia, serta sampel post-mortem dari bayi berusia 2 bulan dan orang lanjut usia, mereka menemukan bahwa C1q meningkat secara eksponensial di otak yang menua – menciptakan penumpukan sebanyak 300 kali lipat. . Sebagai perbandingan, sebagian besar peningkatan protein di otak yang berkaitan dengan usia hanya tiga atau empat kali lipat.

Tim peneliti mengungkapkan bahwa seiring bertambahnya usia otak, C1q terakumulasi di sekitar sinapsis otak – titik kontak yang menghubungkan sel-sel saraf otak bersama-sama. Alih-alih dibersihkan secara alami oleh otak, C1q tetap menempel, membuat sinapsis ini rentan terhadap kerusakan oleh sel-sel kekebalan otak.

Menurut penulis studi Dr. Ben Barres, temuan ini secara mendasar dapat mengubah cara para ilmuwan dan dokter memandang penyakit neurodegeneratif, serta mengarah pada pengobatan yang dapat mengurangi dampak buruk dari gangguan otak yang berkaitan dengan usia. Gejala klasik degenerasi saraf berkisar dari kehilangan ingatan yang parah hingga masalah fungsi motorik dan hilangnya gerakan anggota tubuh sepenuhnya.

“Kami berpendapat alasan mengapa otak tua sangat rentan terhadap penyakit Alzheimer adalah karena penumpukan C1q yang sangat besar,” Barres, profesor dan ketua neurobiologi di Stanford, mengatakan kepada FoxNews.com. “Salah satu hal yang sangat menarik tentang pola ini adalah akumulasi C1q paling awal dimulai di wilayah otak yang diketahui paling rentan terhadap penyakit neurodegeneratif – hipokampus dan substansia nigra.”

Sistem komplemen

C1q adalah komponen mapan dari apa yang dikenal sebagai sistem komplemen – sekelompok 20 protein yang membantu antibodi dan makrofag membersihkan patogen dari tubuh. Dianggap sebagai penggagas sistem, C1q bertanggung jawab untuk mengenali “sampah” tubuh, seperti bakteri, sel-sel mati, dan zat berbahaya lainnya.

Setelah mendeteksi sel-sel yang berpotensi berbahaya ini, C1q mengikat sel-sel tersebut dan memicu reaksi molekuler yang dikenal sebagai kaskade amplifikasi, di mana 19 protein komplemen yang tersisa mengikat dan melapisi sel-sel tersebut. Hal ini memungkinkan makrofag (sel kekebalan) mengenali sisa-sisa yang ditandai dengan komplemen dan menghilangkannya dari tubuh.

“Di dalam tubuh, sistem ini sangat masuk akal,” kata Barres. “Semua sel dalam tubuh mengandung inhibitor untuk komplemen, sehingga sel normal tidak menjadi sasaran dan dimusnahkan. Misalnya, sel hati yang normal akan baik-baik saja, jadi tidak perlu khawatir akan tumpahan protein komplemen.”

Sistem komplemen sebelumnya dianggap tidak ada di otak, namun pada tahun 2007 kelompok Barres menemukan bahwa sistem ini sebenarnya bekerja keras di otak bayi. Saat otak muda tumbuh, ia menghasilkan sinapsis berlebih yang berpotensi membentuk sirkuit saraf baru. Namun, karena terlalu banyak sinapsis yang tercipta, otak harus mengembangkan mekanisme untuk menghilangkan sinapsis yang dianggap tidak perlu.

“Misterinya adalah tidak ada yang tahu bagaimana sinapsis tambahan tersebut dihilangkan,” jelas Barres.

Melalui penelitiannya, mereka menemukan bahwa pemangkasan sinaptik ini dilakukan oleh sistem komplemen. Mikroglia – sel kekebalan versi otak – mengeluarkan C1q, sementara sel otak lain yang disebut astrosit bertanggung jawab untuk mensekresi sisa protein pelengkap. Akibatnya, mikroglia kemudian akan menyerang sinapsis yang dilapisi komplemen, menghilangkan kelebihannya dari otak.

“Itulah yang membuat kami tertarik,” kata Barres. “Gangguan neurodegeneratif digambarkan sebagai degenerasi sinapsis yang tidak diinginkan. Jadi ada kehilangan sinapsis yang sangat besar, tapi tidak ada yang tahu alasannya. Kami pikir mungkin sistem komplemen sangat terlalu aktif pada Alzheimer. Biasanya otak ini tidak aktif pada orang dewasa, namun pada penderita Alzheimer, otak ini menyala seperti saklar.”

Komplemen salah

Barres menjelaskan bahwa ketika sistem komplemen diaktifkan kembali di otak yang menua, banyak C1q yang dihasilkan oleh mikroglia, sementara protein komplemen lainnya tidak diaktifkan. C1q kemudian menargetkan sinapsis tetapi tidak dikeluarkan dari otak, sehingga protein tetap berada pada koneksi saraf – menyebabkan semakin banyak kerusakan.

Penjelasan Barres mengenai hal ini adalah bahwa sinapsis pada otak yang menua berbeda dengan sinapsis pada otak yang sedang berkembang.

“Kami menyimpulkan adanya sinapsis penuaan yang tidak terjadi pada otak muda – yang kami sebut sinapsis tua,” kata Barres. “Kami tidak tahu mengapa mereka menjadi seperti ini. Kami menyimpulkan bahwa sinapsis lama berubah seiring bertambahnya usia. Salah satu hal tentang otak yang membuatnya berbeda dari kebanyakan jaringan lainnya adalah sel-selnya tidak berubah. Neuron yang Anda miliki sejak lahir akan bertahan seumur hidup Anda.”

Ada kemungkinan bahwa sinapsis tua menjadi “lengket”, menurut teori Barres, sehingga memungkinkan terjadinya akumulasi C1q. Hal ini membuat sinapsis berada di ambang bencana, karena kejadian traumatis pada otak seperti trauma atau stroke dapat memicu aktivasi protein komplemen yang tersisa, yang menyebabkan kehancuran sinapsis secara masif.

Menurut Barres, temuannya berlawanan dengan cara berpikir saat ini, karena sebagian besar ilmuwan percaya bahwa patologi penyakit Alzheimer dimulai dengan penumpukan plak amiloid, yang menyebabkan hilangnya sinapsis otak dan peradangan selanjutnya. Sebaliknya, ia percaya bahwa penumpukan amiloid adalah gejala penyakit, bukan penyebabnya.

“Kami pikir orang-orang mempunyai urutan yang terbalik,” kata Barres. “Kami yakin komplemen akan menyala terlebih dahulu dan mulai mematikan sinapsis. Jika ini benar, implikasinya adalah kita hanya perlu memblokir aliran komplemen ini untuk mengobati Alzheimer.”

Barres sangat yakin dengan temuannya sehingga dia sudah mengembangkan obat yang menargetkan sistem komplemen di otak. Pada tahun 2011, ia mendirikan perusahaan bernama Annexon yang berupaya menciptakan obat yang mengikat dan menghambat protein C1q. Meskipun fokus utama mereka adalah mengurangi dampak Alzheimer, Barres mengatakan jenis obat ini berpotensi membantu mereka yang menderita berbagai penyakit neurodegeneratif.

“Satu hal yang jelas bahwa mekanisme komplemen sangat aktif pada semua penyakit neurodegeneratif – Parkinson, multiple sclerosis, Alzheimer, Huntington, dll,” kata Barres. “Jika kita bisa memblokir jalur ini, kita seharusnya bisa memblokir proses degenerasi saraf pada banyak orang.”

Penelitian ini dipublikasikan di Jurnal Ilmu Saraf.